Entwicklung von Impfstrategien und neuen Chemotherapeutika gegen Parasiten

Im Gegensatz zu viral und bakteriell bedingten Infektionen stehen zur Prophylaxe von Parasiteninfektionen beim Menschen bisher keine Impfstoffe zur Verfügung. Die Kontrolle von durch Parasiten verursachten Krankheiten beruht deshalb fast ausschließlich auf chemotherapeutischen und chemoprophylaktischen Ansätzen. Diesbezüglich ist die rasch zunehmende Resistenzentwicklung der Parasiten eine große Herausforderung. Die Forschungsaktivitäten unserer Arbeitsgruppe haben somit zwei Schwerpunkte: (a) die Entwicklung von neuartigen Impfstrategien und (b) die Identifizierung und Optimierung von neuen Wirkstoffen. Wir nutzen das Modell der Leishmaniose, weil die zur Ausbildung von Resistenz oder Suszeptibilität führenden immunologischen Mechanismen hier sehr gut definiert sind und die beim Menschen zu beobachtenden Symptome im Tiermodell reproduziert werden können. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ordnet Leishmaniose in die Kategorie der wichtigsten tropischen Infektionserkrankungen ein.

In einer Serie vorangegangener Studien zeigten wir, dass dendritische Zellen (DZ), die eine Schlüsselrolle bei der Immunregulation von Leishmaniose und anderen Infektionen mit intrazellulären Erregern einnehmen, als Träger für Impfstoffe gegen Parasiteninfektionen eingesetzt werden können. Eine einmalige Behandlung mit DZ, die zuvor mit Leishmanien-Antigenen beladen worden waren, induzierte in Mäusen vollständigen Schutz gegen eine ansonsten tödlich verlaufende Infektion. Die Effizienz der DZ-vermittelten Impfung wurde durch den Typus der DZ-Population, den Immunisierungsweg sowie den Reifungs- und Aktivierungsstatus der DZ bestimmt. Kürzlich gelang uns der Nachweis, dass auch Fragmente antigenbeladener DZ und von DZ freigesetzte Exosomen als effiziente Impfstoffe gegen Leishmaniose dienen können. Dies eröffnet die Möglichkeit der Entwicklung eines zellfreien Vakzins.

Hinsichtlich der Entwicklung neuer leishmanizider Wirkstoffe kollaborieren wir im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 630 mit verschiedenen Arbeitsgruppen der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Universität Würzburg. In Zusammenarbeit mit den Arbeitsgruppen von Prof. Bringmann und Prof. Schirmeister erbrachten wir den Nachweis, dass N,C-gekuppelte Naphthylisochinoline (NIQs) (Bringmann) sowie Aziridin-2,3-Dicarboxylat-basierende Cystein-Protease-Inhibitoren (CPIs) (Schirmeister) sehr gute zytotoxische Aktivitäten gegen L. major besitzen. Die detaillierte Aufklärung der Wirkmechanismen ausgewählter Vertreter dieser Substanzgruppen ergab, dass NIQs mit den parasitären Mitochondrien interagieren, in sauren Kompartimenten akkumulieren und zur Entstehung großer zytoplasmatischer Vakuolen in L. major Promastigoten führen. Durch die Wechselwirkung der N,C-gekuppelten NIQs mit Kompartimenten, die für Leishmanien zur Energieerzeugung essentiell sind, kommt es zur ATP-Depletion und schließlich zum Zelltod. Für die CPIs konnte gezeigt werden, dass sie leishmaniale Cystein-Cathepsine hemmen und den Zelltod durch Störung endozytotischer und autophager Prozesse in L. major auslösen.