Forschung

Unser Labor nutzt Methoden aus der Strukturbiologie wie die Röntgenstrukturanalyse, um das Typ VII Sekretionssystem zu untersuchen. Im Uhrzeigersinn von oben links beginnend: Diffraktionsmuster eines Proteinkristalls, Modell des Typ VII Sekretionssystems, Bänderdarstellung drei-dimensionaler Strukturen von sekretierten Typ VII Substraten, Proteinkristalle eines Membranproteinkomplexes.

Tuberkulose ist eine bakterielle Infektionskrankheit, die am häufigsten die Lunge befällt und durch Mykobakterien verursacht wird. Aktuelle Zahlen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) belegen, dass etwa ein Drittel der Weltbevölkerung latent mit Tuberkulose infiziert ist und jährlich etwa 1.3 Million Menschen an Tuberkulose sterben.

Mykobakterien werden typischerweise durch Tröpfcheninfektion wie z.B. durch Anhusten übertragen. In der Lunge werden sie von den Fresszellen des Immunsystems, den Makrophagen, aufgenommen, die sie zerstören sollen. Allerdings haben Mykobakterien ausgeklügelte Mechanismen entwickelt, um sich der Immunabwehr zu entziehen. Einer der wichtigsten Mechanismen ist die Sekretion von Proteinen durch das sogenannte Typ VII Sekretionssystem, das aus 5 verschiedenen Sekretionsmaschinen besteht, die als riesige Proteinkomplexe die mykobakterielle Zellwand durchspannen. Mindestens drei dieser Sekretionssysteme sind essentiell für Virulenz und Lebensfähigkeit der Bakterien, aber sowohl die genaue Funktion der meisten sekretierten Proteine als auch der unterliegende Transportmechanismus sind unbekannt.

Entscheidend für die Entwicklung neuer Strategien gegen Mykobakterien ist daher die Funktion dieser Sekretionsmaschinen auf molekularer Ebene zu verstehen, was aber bisher aufgrund eines Mangels an Protein-Strukturinformationen nicht möglich war.

Das Ziel dieser Arbeitsgruppe ist es daher die ersten hochaufgelösten dreidimensionalen Strukturen des Typ VII Sekretionssystems unter Ausnutzung modernster Methoden der Strukturbiologie (Elektronenmikroskopie und Röntgenstrukturanalyse) zu bestimmen und ein Modell des Typ VII Sekretionsmechanismus zu generieren. Die dreidimensionalen Strukturen können dann als Grundlage zur Struktur-basierten Wirkstoffentwicklung dienen mit dem Ziel die unterschiedlichen Typ VII Sekretionssysteme spezifisch zu blockieren.

Zusammengefasst wird dieses Projekt unser Verständnis über die Kommunikation zwischen Wirt und Mykobakterien verbessern und die Entwicklung neuer Antibiotika gegen Tuberkulose vorantreiben.